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Mary Haines (Meg Ryan) é abdicou de seus sonhos pela família; Sylvia Fowler (Annette Bening) abdicou de quase tudo - inclusive o amor - pelo trabalho; Alex Fisher (Jada Pinkett Smith) desistiu dos homens e resolveu assumir a homossexualidade; Edie Cohen (Debra Messing) resolveu assumir o papel de mãe e tenta lidar com a prole. Mesmo tão diferentes, elas se dão bem pela amizade e pelo carinho que sentem uma pela outra. Desta forma, elas se ajudam a superar as mazelas que a vida as impõe.
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